無菌灌裝生產(chǎn)的定義與原則
無菌灌裝生產(chǎn)是制藥行業(yè)中保障無菌注射劑、眼用制劑等產(chǎn)品安全的核心環(huán)節(jié)，直接關(guān)系到患者用藥安全與企業(yè)合規(guī)經(jīng)營。其核心是在受控的無菌環(huán)境中，將無菌藥物產(chǎn)品精準(zhǔn)分裝至最終容器并密封，全程杜絕微生物、微粒等污染物侵入，是制藥工業(yè)中技術(shù)要求最高、監(jiān)管最嚴(yán)格的生產(chǎn)環(huán)節(jié)之一。
無菌灌裝生產(chǎn)的定義與原則
審計(jì)追蹤（21CFR 第 11 部分）
對影響無菌灌裝批次記錄、設(shè)備設(shè)定點(diǎn)及關(guān)鍵變量的所有變更和操作進(jìn)行安全、帶時(shí)間戳的電子記錄，是數(shù)據(jù)完整性的關(guān)鍵保障。 無菌斷開
在不破壞無菌狀態(tài)的前提下，斷開無菌流體路徑（如管路、連接器或容器）的物理連接過程，通常通過經(jīng)驗(yàn)證的連接器技術(shù)或融合系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。 無菌灌封
在受控的無菌環(huán)境中，將無菌藥物產(chǎn)品分裝至最終容器并密封的完整過程，通常是所有上游污染預(yù)防措施的最終環(huán)節(jié)。 無菌更衣
領(lǐng)取、穿戴專用無脫落潔凈服（如防護(hù)服、頭罩、口罩、手套）的過程，可防止人員攜帶的微生物和顆粒污染，是無菌區(qū)域進(jìn)入和日常操作的必備環(huán)節(jié)。 無菌制備
在受控條件下處理、復(fù)合或混合無菌組件和原料，生產(chǎn)出在包裝和儲(chǔ)存過程中保持無菌狀態(tài)的藥品或產(chǎn)品。 無菌干預(yù)
操作人員任何破壞或干擾關(guān)鍵氣流的行為，如清理堵塞、添加組件或在 A 級區(qū)域內(nèi)糾正工藝問題；干預(yù)操作需經(jīng)過驗(yàn)證、盡可能減少，并納入培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。 無菌無接觸技術(shù)（ANTT）
通過嚴(yán)格避免直接或間接接觸來保護(hù)關(guān)鍵部位和區(qū)域的最佳實(shí)踐方法，可降低干預(yù)過程中的污染風(fēng)險(xiǎn)。 無菌轉(zhuǎn)移
滅菌后無菌物品通過經(jīng)驗(yàn)證的流程（如雙層包裝、隔離器、快速轉(zhuǎn)移端口或傳遞風(fēng)淋室）移入關(guān)鍵區(qū)域的過程，通過降低空氣、表面和人員接觸帶來的風(fēng)險(xiǎn)維持無菌狀態(tài)。 批次記錄
針對特定批次無菌灌裝過程中每個(gè)步驟的詳細(xì)同步記錄，包括設(shè)備檢查、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)線清理、干預(yù)操作及操作人員身份信息，所有記錄需在產(chǎn)品放行前審核。 屏障系統(tǒng)
通過剛性面板、集成手套和空氣管理系統(tǒng)將產(chǎn)品與操作人員物理隔離的工程化封閉裝置（如隔離器或限制進(jìn)入屏障系統(tǒng) / RABS），相比傳統(tǒng)開放式潔凈室設(shè)計(jì)可降低污染風(fēng)險(xiǎn)。 生物負(fù)載
滅菌前材料或組件上存在的活菌微生物數(shù)量和類型，在無菌操作前評估生物負(fù)載對判斷前期清潔和滅菌步驟的有效性至關(guān)重要。 泡點(diǎn)測試
一種非破壞性完整性測試，用于確認(rèn)無菌灌裝生產(chǎn)線中用于排氣或液體滅菌的滅菌級過濾膜在使用前后是否符合規(guī)格要求。 清潔驗(yàn)證
通過文件證明清潔程序能將批次間灌裝設(shè)備上的殘留物和潛在污染物去除至安全水平以下的過程。 糾正性干預(yù)
生產(chǎn)過程中操作人員為糾正或調(diào)整工藝而采取的即時(shí)行動(dòng)（如清理堵塞、更換設(shè)備部件），需經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估并納入無菌工藝驗(yàn)證研究。 潔凈室分級
根據(jù) ISO 14644-1 和歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（EU GMP）標(biāo)準(zhǔn)（A 級至 D 級），通過測量空氣中的顆粒和微生物污染情況對潔凈室區(qū)域進(jìn)行資質(zhì)認(rèn)證和常規(guī)驗(yàn)證的過程。 關(guān)鍵區(qū)域（A 級）
潔凈室中產(chǎn)品接觸風(fēng)險(xiǎn)最高的區(qū)域（如敞口西林瓶、膠塞所在區(qū)域），對空氣質(zhì)量、操作人員移動(dòng)和表面清潔度實(shí)施最嚴(yán)格控制，以最大限度減少污染。 污染控制策略（CCS）
一種成文的整體方法，用于梳理、管理和持續(xù)改進(jìn)無菌生產(chǎn)全過程中的所有污染風(fēng)險(xiǎn)來源，涵蓋設(shè)施、人員、工藝和環(huán)境等方面。 容器密封完整性（CCI）測試
通過真空衰減法或染料滲入法等測試方法，驗(yàn)證灌裝后密封的西林瓶、注射器或藥筒是否能維持無菌屏障，保障灌裝后產(chǎn)品的持續(xù)質(zhì)量。 換產(chǎn)程序
將無菌灌裝生產(chǎn)線從一種產(chǎn)品或容器類型切換至另一種的經(jīng)驗(yàn)證成文流程，包括清潔、生產(chǎn)線清理和重新滅菌步驟，以防止交叉污染。 去污周期
在無菌操作前，通過物理（如汽化過氧化氫、紫外線）或化學(xué)方法減少或消除隔離器、限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）單元、轉(zhuǎn)移端口和關(guān)鍵設(shè)備上生物污染的經(jīng)驗(yàn)證過程。 除熱原隧道
在無菌灌裝前對玻璃西林瓶進(jìn)行熱處理以去除熱原的設(shè)備，需對時(shí)間、溫度和氣流進(jìn)行驗(yàn)證。 停留時(shí)間
容器或膠塞在無菌灌裝前暴露于關(guān)鍵滅菌條件（如熱隧道、屏障氣流）的經(jīng)驗(yàn)證時(shí)長，確保微生物得到充分殺滅。 電子批次記錄（EBR）
用于記錄和追蹤每個(gè)無菌灌裝批次所有工藝步驟和控制參數(shù)的數(shù)字化系統(tǒng)，根據(jù)第 11 部分要求提升合規(guī)性和可追溯性。 最終過濾器完整性測試
灌裝后對用于產(chǎn)品灌裝的滅菌級過濾器進(jìn)行的驗(yàn)證，確保操作過程中無泄漏。 高效空氣過濾器（HEPA）
能去除至少 99.97% 的≥0.3μm 空氣顆粒的過濾器，是為關(guān)鍵區(qū)域提供潔凈空氣并在無菌產(chǎn)品上方維持層流的核心設(shè)備。 固有干預(yù)
作為無菌操作常規(guī)且必要組成部分的操作人員行為（如初始設(shè)置、補(bǔ)充容器），需經(jīng)過驗(yàn)證并采取風(fēng)險(xiǎn)緩解措施。 過程中控制（IPC）
無菌灌裝過程中的實(shí)時(shí)檢查，如灌裝體積驗(yàn)證、膠塞放置檢查、外觀檢查等，有助于在整個(gè)批次生產(chǎn)過程中保障產(chǎn)品質(zhì)量和合規(guī)性。 等速采樣
一種顆粒或微生物空氣采樣技術(shù)，采樣探頭的進(jìn)氣速度與周圍氣流速度一致，確保在潔凈環(huán)境中獲得具有代表性的測量結(jié)果。 生產(chǎn)線清理
在下一批次開始前，確認(rèn)并記錄無菌灌裝生產(chǎn)線上所有先前產(chǎn)品、組件和清潔殘留物已清除的過程，通常是新批次啟動(dòng)前的法規(guī)強(qiáng)制要求。 凍干（冷凍干燥）
在真空條件下通過升華作用從產(chǎn)品中去除水分（或其他溶劑）的過程，常用于穩(wěn)定注射用藥物，需在無菌條件下進(jìn)行以維持無菌狀態(tài)。 限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）
用于 A 級工藝的工程化封閉裝置，通過剛性面板、集成手套和空氣管理系統(tǒng)將產(chǎn)品與操作人員物理隔離，相比傳統(tǒng)開放式潔凈室設(shè)計(jì)可降低風(fēng)險(xiǎn)。 不合格品剔除站
灌裝生產(chǎn)線上的自動(dòng)化質(zhì)量控制點(diǎn)，將不符合規(guī)格的容器（如缺少膠塞、灌裝體積異常）從批次中分流剔除。 一次性組件
預(yù)滅菌的管路、連接器或產(chǎn)品接觸部件組合，專為單次無菌灌裝運(yùn)行設(shè)計(jì)，可減少清潔 / 驗(yàn)證工作量并降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。 無菌鏈維護(hù)
在每個(gè)轉(zhuǎn)移點(diǎn)，首要任務(wù)是保護(hù)無菌保證鏈。這意味著需采取經(jīng)驗(yàn)證的消毒劑擦拭、受控拆包或開啟、避免不必要手動(dòng)接觸等程序。所有物品必須經(jīng)過所有規(guī)定的轉(zhuǎn)移控制才能進(jìn)入無菌區(qū)域，且保持記錄可追溯至關(guān)重要。 終端滅菌
當(dāng)無菌工藝單獨(dú)使用不可行或不適用時(shí)，對密封在最終容器中的成品實(shí)施致命性處理（通常為蒸汽滅菌、伽馬射線照射或干熱滅菌），以達(dá)到規(guī)定的無菌保證水平的過程。 西林瓶進(jìn)料輸送機(jī)
將清洗、除熱原后的西林瓶輸送至灌裝線的系統(tǒng)，設(shè)計(jì)旨在最大限度減少暴露并維持單向流動(dòng)。
便攜顆粒計(jì)數(shù)器：無菌灌裝生產(chǎn)中的關(guān)鍵監(jiān)測工具
在無菌灌裝生產(chǎn)過程中，對潔凈環(huán)境的微粒污染控制至關(guān)重要，而便攜顆粒計(jì)數(shù)器作為實(shí)現(xiàn)這一控制的重要設(shè)備，其性能與合規(guī)性直接影響環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與可靠性，進(jìn)而保障無菌產(chǎn)品質(zhì)量。
便攜顆粒計(jì)數(shù)器主要用于無菌灌裝生產(chǎn)中的常規(guī)微粒采樣，且具備多方面適配無菌需求的特性。在設(shè)計(jì)上，它符合人體工程學(xué)，重量輕且易于操作，能方便工作人員在潔凈區(qū)不同區(qū)域靈活開展采樣工作，減少對無菌環(huán)境的干擾；同時(shí)，其擁有較長的電池續(xù)航能力，可支持長時(shí)間連續(xù)采樣，滿足生產(chǎn)過程中持續(xù)監(jiān)測的需求。
在潔凈區(qū)適應(yīng)性方面，該設(shè)備具備 “可擦拭清潔” 的特點(diǎn)，便于在使用后進(jìn)行消毒處理，避免因設(shè)備表面殘留污染物而引入新的污染風(fēng)險(xiǎn)；并且兼容汽化過氧化氫（VHP）消毒，這與無菌灌裝生產(chǎn)中常用的 VHP 環(huán)境消毒流程相匹配，確保設(shè)備能融入現(xiàn)有的潔凈區(qū)消毒體系，不影響整體無菌控制。
在合規(guī)性上，便攜顆粒計(jì)數(shù)器嚴(yán)格遵循多項(xiàng)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)，包括 ISO 14644-1:2015（潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第 1 部分：空氣潔凈度等級）、歐盟 GMP 附件 1（無菌藥品生產(chǎn)）以及 ISO/TR 14644-21（關(guān)于采樣管長度的報(bào)告）。這些標(biāo)準(zhǔn)是無菌灌裝生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測的核心依據(jù)，設(shè)備對其的遵循，確保了采樣數(shù)據(jù)符合全球主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)對無菌生產(chǎn)環(huán)境微粒監(jiān)測的要求，為企業(yè)滿足合規(guī)檢查、保障產(chǎn)品無菌性提供了重要支持。
簡言之，便攜顆粒計(jì)數(shù)器憑借其便捷的操作性能、良好的潔凈區(qū)適配性及嚴(yán)格的合規(guī)性，成為無菌灌裝生產(chǎn)中常規(guī)微粒監(jiān)測的關(guān)鍵工具，為維護(hù)潔凈環(huán)境、防范微粒污染、保障產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)揮著不可替代的作用。