無菌灌裝生產(chǎn)的定義與原則

無菌灌裝生產(chǎn)是制藥行業(yè)中保障無菌注射劑、眼用制劑等產(chǎn)品安全的核心環(huán)節(jié),直接關(guān)系到患者用藥安全與企業(yè)合規(guī)經(jīng)營。其核心是在受控的無菌環(huán)境中,將無菌藥物產(chǎn)品精準(zhǔn)分裝至最終容器并密封,全程杜絕微生物、微粒等污染物侵入,是制藥工業(yè)中技術(shù)要求最高、監(jiān)管最嚴(yán)格的生產(chǎn)環(huán)節(jié)之一。
無菌灌裝生產(chǎn)的定義與原則
審計(jì)追蹤(21CFR 第 11 部分)
對影響無菌灌裝批次記錄、設(shè)備設(shè)定點(diǎn)及關(guān)鍵變量的所有變更和操作進(jìn)行安全、帶時(shí)間戳的電子記錄,是數(shù)據(jù)完整性的關(guān)鍵保障。 無菌斷開
在不破壞無菌狀態(tài)的前提下,斷開無菌流體路徑(如管路、連接器或容器)的物理連接過程,通常通過經(jīng)驗(yàn)證的連接器技術(shù)或融合系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。 無菌灌封
在受控的無菌環(huán)境中,將無菌藥物產(chǎn)品分裝至最終容器并密封的完整過程,通常是所有上游污染預(yù)防措施的最終環(huán)節(jié)。 無菌更衣
領(lǐng)取、穿戴專用無脫落潔凈服(如防護(hù)服、頭罩、口罩、手套)的過程,可防止人員攜帶的微生物和顆粒污染,是無菌區(qū)域進(jìn)入和日常操作的必備環(huán)節(jié)。 無菌制備
在受控條件下處理、復(fù)合或混合無菌組件和原料,生產(chǎn)出在包裝和儲(chǔ)存過程中保持無菌狀態(tài)的藥品或產(chǎn)品。 無菌干預(yù)
操作人員任何破壞或干擾關(guān)鍵氣流的行為,如清理堵塞、添加組件或在 A 級區(qū)域內(nèi)糾正工藝問題;干預(yù)操作需經(jīng)過驗(yàn)證、盡可能減少,并納入培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。 無菌無接觸技術(shù)(ANTT)
通過嚴(yán)格避免直接或間接接觸來保護(hù)關(guān)鍵部位和區(qū)域的最佳實(shí)踐方法,可降低干預(yù)過程中的污染風(fēng)險(xiǎn)。 無菌轉(zhuǎn)移
滅菌后無菌物品通過經(jīng)驗(yàn)證的流程(如雙層包裝、隔離器、快速轉(zhuǎn)移端口或傳遞風(fēng)淋室)移入關(guān)鍵區(qū)域的過程,通過降低空氣、表面和人員接觸帶來的風(fēng)險(xiǎn)維持無菌狀態(tài)。 批次記錄
針對特定批次無菌灌裝過程中每個(gè)步驟的詳細(xì)同步記錄,包括設(shè)備檢查、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)線清理、干預(yù)操作及操作人員身份信息,所有記錄需在產(chǎn)品放行前審核。 屏障系統(tǒng)
通過剛性面板、集成手套和空氣管理系統(tǒng)將產(chǎn)品與操作人員物理隔離的工程化封閉裝置(如隔離器或限制進(jìn)入屏障系統(tǒng) / RABS),相比傳統(tǒng)開放式潔凈室設(shè)計(jì)可降低污染風(fēng)險(xiǎn)。 生物負(fù)載
滅菌前材料或組件上存在的活菌微生物數(shù)量和類型,在無菌操作前評估生物負(fù)載對判斷前期清潔和滅菌步驟的有效性至關(guān)重要。 泡點(diǎn)測試
一種非破壞性完整性測試,用于確認(rèn)無菌灌裝生產(chǎn)線中用于排氣或液體滅菌的滅菌級過濾膜在使用前后是否符合規(guī)格要求。 清潔驗(yàn)證
通過文件證明清潔程序能將批次間灌裝設(shè)備上的殘留物和潛在污染物去除至安全水平以下的過程。 糾正性干預(yù)
生產(chǎn)過程中操作人員為糾正或調(diào)整工藝而采取的即時(shí)行動(dòng)(如清理堵塞、更換設(shè)備部件),需經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估并納入無菌工藝驗(yàn)證研究。 潔凈室分級
根據(jù) ISO 14644-1 和歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(EU GMP)標(biāo)準(zhǔn)(A 級至 D 級),通過測量空氣中的顆粒和微生物污染情況對潔凈室區(qū)域進(jìn)行資質(zhì)認(rèn)證和常規(guī)驗(yàn)證的過程。 關(guān)鍵區(qū)域(A 級)
潔凈室中產(chǎn)品接觸風(fēng)險(xiǎn)最高的區(qū)域(如敞口西林瓶、膠塞所在區(qū)域),對空氣質(zhì)量、操作人員移動(dòng)和表面清潔度實(shí)施最嚴(yán)格控制,以最大限度減少污染。 污染控制策略(CCS)
一種成文的整體方法,用于梳理、管理和持續(xù)改進(jìn)無菌生產(chǎn)全過程中的所有污染風(fēng)險(xiǎn)來源,涵蓋設(shè)施、人員、工藝和環(huán)境等方面。 容器密封完整性(CCI)測試
通過真空衰減法或染料滲入法等測試方法,驗(yàn)證灌裝后密封的西林瓶、注射器或藥筒是否能維持無菌屏障,保障灌裝后產(chǎn)品的持續(xù)質(zhì)量。 換產(chǎn)程序
將無菌灌裝生產(chǎn)線從一種產(chǎn)品或容器類型切換至另一種的經(jīng)驗(yàn)證成文流程,包括清潔、生產(chǎn)線清理和重新滅菌步驟,以防止交叉污染。 去污周期
在無菌操作前,通過物理(如汽化過氧化氫、紫外線)或化學(xué)方法減少或消除隔離器、限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)(RABS)單元、轉(zhuǎn)移端口和關(guān)鍵設(shè)備上生物污染的經(jīng)驗(yàn)證過程。 除熱原隧道
在無菌灌裝前對玻璃西林瓶進(jìn)行熱處理以去除熱原的設(shè)備,需對時(shí)間、溫度和氣流進(jìn)行驗(yàn)證。 停留時(shí)間
容器或膠塞在無菌灌裝前暴露于關(guān)鍵滅菌條件(如熱隧道、屏障氣流)的經(jīng)驗(yàn)證時(shí)長,確保微生物得到充分殺滅。 電子批次記錄(EBR)
用于記錄和追蹤每個(gè)無菌灌裝批次所有工藝步驟和控制參數(shù)的數(shù)字化系統(tǒng),根據(jù)第 11 部分要求提升合規(guī)性和可追溯性。 最終過濾器完整性測試
灌裝后對用于產(chǎn)品灌裝的滅菌級過濾器進(jìn)行的驗(yàn)證,確保操作過程中無泄漏。 高效空氣過濾器(HEPA)
能去除至少 99.97% 的≥0.3μm 空氣顆粒的過濾器,是為關(guān)鍵區(qū)域提供潔凈空氣并在無菌產(chǎn)品上方維持層流的核心設(shè)備。 固有干預(yù)
作為無菌操作常規(guī)且必要組成部分的操作人員行為(如初始設(shè)置、補(bǔ)充容器),需經(jīng)過驗(yàn)證并采取風(fēng)險(xiǎn)緩解措施。 過程中控制(IPC)
無菌灌裝過程中的實(shí)時(shí)檢查,如灌裝體積驗(yàn)證、膠塞放置檢查、外觀檢查等,有助于在整個(gè)批次生產(chǎn)過程中保障產(chǎn)品質(zhì)量和合規(guī)性。 等速采樣
一種顆粒或微生物空氣采樣技術(shù),采樣探頭的進(jìn)氣速度與周圍氣流速度一致,確保在潔凈環(huán)境中獲得具有代表性的測量結(jié)果。 生產(chǎn)線清理
在下一批次開始前,確認(rèn)并記錄無菌灌裝生產(chǎn)線上所有先前產(chǎn)品、組件和清潔殘留物已清除的過程,通常是新批次啟動(dòng)前的法規(guī)強(qiáng)制要求。 凍干(冷凍干燥)
在真空條件下通過升華作用從產(chǎn)品中去除水分(或其他溶劑)的過程,常用于穩(wěn)定注射用藥物,需在無菌條件下進(jìn)行以維持無菌狀態(tài)。 限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)(RABS)
用于 A 級工藝的工程化封閉裝置,通過剛性面板、集成手套和空氣管理系統(tǒng)將產(chǎn)品與操作人員物理隔離,相比傳統(tǒng)開放式潔凈室設(shè)計(jì)可降低風(fēng)險(xiǎn)。 不合格品剔除站
灌裝生產(chǎn)線上的自動(dòng)化質(zhì)量控制點(diǎn),將不符合規(guī)格的容器(如缺少膠塞、灌裝體積異常)從批次中分流剔除。 一次性組件
預(yù)滅菌的管路、連接器或產(chǎn)品接觸部件組合,專為單次無菌灌裝運(yùn)行設(shè)計(jì),可減少清潔 / 驗(yàn)證工作量并降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。 無菌鏈維護(hù)
在每個(gè)轉(zhuǎn)移點(diǎn),首要任務(wù)是保護(hù)無菌保證鏈。這意味著需采取經(jīng)驗(yàn)證的消毒劑擦拭、受控拆包或開啟、避免不必要手動(dòng)接觸等程序。所有物品必須經(jīng)過所有規(guī)定的轉(zhuǎn)移控制才能進(jìn)入無菌區(qū)域,且保持記錄可追溯至關(guān)重要。 終端滅菌
當(dāng)無菌工藝單獨(dú)使用不可行或不適用時(shí),對密封在最終容器中的成品實(shí)施致命性處理(通常為蒸汽滅菌、伽馬射線照射或干熱滅菌),以達(dá)到規(guī)定的無菌保證水平的過程。 西林瓶進(jìn)料輸送機(jī)
將清洗、除熱原后的西林瓶輸送至灌裝線的系統(tǒng),設(shè)計(jì)旨在最大限度減少暴露并維持單向流動(dòng)。
便攜顆粒計(jì)數(shù)器:無菌灌裝生產(chǎn)中的關(guān)鍵監(jiān)測工具
在無菌灌裝生產(chǎn)過程中,對潔凈環(huán)境的微粒污染控制至關(guān)重要,而便攜顆粒計(jì)數(shù)器作為實(shí)現(xiàn)這一控制的重要設(shè)備,其性能與合規(guī)性直接影響環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與可靠性,進(jìn)而保障無菌產(chǎn)品質(zhì)量。
便攜顆粒計(jì)數(shù)器主要用于無菌灌裝生產(chǎn)中的常規(guī)微粒采樣,且具備多方面適配無菌需求的特性。在設(shè)計(jì)上,它符合人體工程學(xué),重量輕且易于操作,能方便工作人員在潔凈區(qū)不同區(qū)域靈活開展采樣工作,減少對無菌環(huán)境的干擾;同時(shí),其擁有較長的電池續(xù)航能力,可支持長時(shí)間連續(xù)采樣,滿足生產(chǎn)過程中持續(xù)監(jiān)測的需求。
在潔凈區(qū)適應(yīng)性方面,該設(shè)備具備 “可擦拭清潔” 的特點(diǎn),便于在使用后進(jìn)行消毒處理,避免因設(shè)備表面殘留污染物而引入新的污染風(fēng)險(xiǎn);并且兼容汽化過氧化氫(VHP)消毒,這與無菌灌裝生產(chǎn)中常用的 VHP 環(huán)境消毒流程相匹配,確保設(shè)備能融入現(xiàn)有的潔凈區(qū)消毒體系,不影響整體無菌控制。
在合規(guī)性上,便攜顆粒計(jì)數(shù)器嚴(yán)格遵循多項(xiàng)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn),包括 ISO 14644-1:2015(潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第 1 部分:空氣潔凈度等級)、歐盟 GMP 附件 1(無菌藥品生產(chǎn))以及 ISO/TR 14644-21(關(guān)于采樣管長度的報(bào)告)。這些標(biāo)準(zhǔn)是無菌灌裝生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測的核心依據(jù),設(shè)備對其的遵循,確保了采樣數(shù)據(jù)符合全球主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)對無菌生產(chǎn)環(huán)境微粒監(jiān)測的要求,為企業(yè)滿足合規(guī)檢查、保障產(chǎn)品無菌性提供了重要支持。
簡言之,便攜顆粒計(jì)數(shù)器憑借其便捷的操作性能、良好的潔凈區(qū)適配性及嚴(yán)格的合規(guī)性,成為無菌灌裝生產(chǎn)中常規(guī)微粒監(jiān)測的關(guān)鍵工具,為維護(hù)潔凈環(huán)境、防范微粒污染、保障產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)揮著不可替代的作用。